• Autoimmunität bei membranöser Nephropathie

Krankheitsbild und Ursachen der membranösen Nephropathie

Die membranöse Nephropathie (MN, auch: membranöse Glomerulonephritis) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Nierenkörperchen (Glomeruli) und durch eine subepitheliale In-situ-Ablagerung von Immunkomplexen an der glomerulären Basalmembran charakterisiert (siehe Abbildung). Aufgrund der Ablagerungen ist die Permeabilität der Kapillarwand der Glomeruli gestört, was zu Proteinurie und sehr häufig zu einem nephrotischen Syndrom führt. Letzteres ist neben der stark erhöhten Proteinausscheidung über den Urin (>3,5 g/24 h) durch eine verminderte Proteinkonzentration im Blut (Hypoproteinämie), erhöhte Blutfettwerte (Hyperlipidämie) und Ödeme gekennzeichnet.1

Immunhistochemie (IgG1-Färbung) renaler Gewebeproben
Links: Entzündetes Nierenkörperchen eines Patienten mit pMN; Antikörper im Bereich der glomerulären Basalmembran (rot)
Rechts: Gesundes Nierengewebe; kein Antikörpernachweis (Abgeänderte Abbildung aus: Hoxha et al., Kidney Int. 82, 797-804 (2012))
Immunhistochemie (IgG1-Färbung) renaler Gewebeproben

Ungefähr 20-30 % der MN-Fälle entstehen sekundär als Folge verschiedener Grunderkrankungen oder der Anwendung bestimmter Medikamente.2,3,4  Sie müssen von der primären MN abgegrenzt werden, für die keine zweite, ursächliche Erkrankung bekannt ist, die aber auf Autoantikörper zurückgeführt werden kann (siehe Tabellen). 2009 wurde von der Arbeitsgruppe um David J. Salant PLA2R als erstes Antigen entdeckt, 2014 kam THSD7A als zweites Antigen dazu. Liegen weder andere ursächliche Erkrankungen noch detektierbare Autoantikörper vor, wird von idiopathischen MN-Fällen gesprochen.5

Ursachen für pMN
Autoantikörper (PLA2R/THSD7A)

 

 

 

Ursachen für sMN (für eine vollständige Auflistung siehe KDIGO4)
Infektionen (z. B. Hepatitis B Virus, Hepatitis C Virus, Syphilis, Malaria)
Autoimmunerkrankungen (z. B. Rheumatoide Arthritis, Sjögren´s Syndrom, Bullöses Pemphigoid)
Krebserkrankungen
Sonstige Erkrankungen (z. B. Sichelzellanämie, Guillain-Barré-Syndrom)
Medikamente (z. B. nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID), Gold, Quecksilber, Penicillamin)

 

 

 

FAZIT: Da die Therapie der beiden Krankheitsformen sehr unterschiedlich erfolgt, ist die diagnostische Unterscheidung zwischen der primären und sekundären Form der MN von großer klinischer Bedeutung.4 Während sich bei der sMN die Therapie auf die zugrunde liegende Erkrankung fokussiert, wird bei der Behandlung von Patienten mit pMN hauptsächlich eine immunsupprimierende Strategie angewendet. Daher kann eine korrekte und schnelle Diagnose unnötige diagnostische Prozeduren oder Medikamenteneinnahmen vermeiden.

 

Entdeckung und pathogene Rolle der Autoantikörper

2009 identifizierte die Arbeitsgruppe um David J. Salant PLA2R, ein 185-kDa Glykoprotein, als spezifisches Autoantigen für Antikörper, die in 70-80 % aller Patienten mit MN ohne sekundäre Ursache nachgewiesen werden konnten.5 2014 wurde mit THSD7A ein zweites Antigen in Zusammenhang mit primärer MN beschrieben.6 In Patienten mit sMN wurden keine entsprechenden Autoantikörper gefunden.
Die Antigene werden auf der Oberfläche der Podozyten exprimiert und binden zirkulierende Autoantikörper.

Abgeänderte Abbildung aus: Ronco et Debiec, Nat Rev Nephr 8, 203-213 (2012)
PLA2R und THSD7A werden auf der Oberfläche der Podozyten exprimiert

Auch wenn die genauen pathogenen Mechanismen zur Entstehung der pMN bisher noch ungeklärt sind, wird vermutet, dass sich durch die Bindung der Autoantikörper In-situ-Immunkomplexe im Bereich der glomerulären Basalmembran bilden. Diese lösen möglicherweise eine lokale Komplementaktivierung aus, die über die Bildung verschiedener Mediatoren zu einer Umlagerung des Zytoskeletts führt.3, 7 Dadurch könnte es zu einer Schädigung der Podozyten kommen, die in einer gestörten Filterfunktion und den Symptomen des nephrotischen Syndroms resultiert: ein vermehrter Übertritt von Eiweiß in den Primärharn (Proteinurie), begleitet von Ödemen und einer kompensatorischen Steigerung der Lipoproteinsynthese.

Für THSD7A wurde 2017 im Mausmodell gezeigt, dass THSD7A-Antikörper direkt an der Pathogenese der MN beteiligt sind. Eine Injektion der Antikörper führte bei Mäusen zu schwerem nephrotischen Syndrom mit Proteinurie und Hyperlipidämie.8